Tratamiento farmacológico del Deterioro Cognitivo Leve

No existen fármacos aprobados por FDA para el tratamiento del deterioro cognitivo leve.

Suelen utilizarse los inhibidores de la colinesteresa en la práctica diaria, en nuestro país y en varias partes del mundo, con uso “fuera de prospecto”.

A continuación les recomiendo una revisión de THE COCHRANE sobre los inhibidores de colinesterasa en deterioro cognitivo leve

Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment

Los medicamentos para la demencia en personas con problemas de memoria pero sin demencia. Tom C Russ, Joanne R Morling, Published Online: September 12, 2012

La demencia es una condición muy común y seguirá aumentando en los próximos años, debido al envejecimiento poblacional mundial. El diagnóstico temprano y el tratamiento precoz ayudan a las personas con estas patologías a mantenerse independientes y a vivir en su domicilio más tiempo. Los Inhibidores de la colinesterasa se utilizan para tratar a las personas con la enfermedad de Alzheimer (la causa más común de demencia) y pueden ser utilizados ni bien se diagnostica la demencia. Sin embargo, no está claro si son de ayuda, para aquéllas personas que padecen algunos problemas de memoria sin demencia, condición conocida como deterioro cognitivo leve, en inglés MCI, a pesar de su creciente uso “fuera de prospecto”.

Actualmente, resulta difícil, en asistencia, predecir quién desarrollará demencia a partir de este grupo de personas, quien conseguirá mejorar su rendimiento cognitivo y quien retornará a la normalidad. Los nuevos biomarcadores, asociados a la clínica, nos brindan mayor sensibilidad y especificidad a la hora del diagnóstico, sin embargo, muy pocos centros de nuestro país cuentan con la capacidad de realizarlos y muchas personas no disponen del dinero suficiente como para realizarlos en forma privada.

Este artículo, muestra que existe actualmente muy poca evidencia de que los Inhibidores de la colinesterasa bloqueen el desarrollo de la demencia a lo largo de tres años. Sin embargo, las personas que reciben estas drogas experimentan efectos secundarios incluyendo nauseas, vómitos y diarrea, así como espasmos musculares, calambres en las piernas y sueños anormales.

Los invito a leer el artículo:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009132.pub2/abstract

Tratamiento farmacológico de la demencia degenerativa tipo Alzheimer

Existen tratamientos sintomáticos que actúan sobre los neurotransmisores colinérgicos o glutamatérgicos y tratamientos antipatogénicos en desarrollo como los que actúan sobre la placa amiloidea, los factores neurotróficos, los componentes oxidativos y los inflamatorios entre otros.
Se describirán a continuación aquellos fármacos disponibles para el médico asistencial.

· Fármacos que actúan sobre el Sistema Colinérgico:

Hasta el momento la estrategia más efectiva para aumentar la disponibilidad de acetilcolina en el cerebro de los pacientes con EA es inhibir su enzima de degradación, la acetilcolinesterasa. Estos agentes, varían en su capacidad para inhibir las distintas formas de colinesterasa y en sus perfiles farmacológicos. Algunos agentes inhiben, además de la acetilcolinesterasa a la butirilcolinesterasa. Estas diferencias farmacodinámicas tiene consecuencias clínicas, ya que con la progresión de la EA se observa una disminución de la acetilcolinesterasa y un aumento de la butirilcolinesterasa. Además, ambas enzimas se distribuyen heterogéneamente en el SNC y, por ejemplo, la butirilcolinesterasa se colocaliza con la proteína b-amiloide en las placas que se concentran en el sistema límbico.
La corrección de los niveles bajos de acetilcolina no implica la cura de la EA, sino solamente un tratamiento sintomático tendiente a mejorar la cognición, los síntomas psiquiátricos emergentes y el rendimiento en las actividades de la vida diaria, por lo que la calidad de vida del paciente y de su entorno mejoran. La principal función de estas drogas es enlentecer la evolución de la enfermedad.
A pesar de que este tratamiento sintomático es muy importante, él sólo provee una ayuda temporaria, debido a que reemplaza un neurotransmisor faltante, pero no corrige las razones de la pérdida del mismo (la degeneración neuronal).
Según su forma de acción, las drogas anticolinesterásicas son de 3 tipos:

Reversibles: tacrina, donepecilo y galantamina.
Pseudo irreversibles: fisostigmina y rivastigmina.
Irreversibles: metrifonato.

Donepezilo:

Es un derivado piperidínico, que inhibe reversiblemente a la acetilcolinesterasa. Fue aprobado por la FDA en 1996 para el tratamiento de la EA y actualmente es comercializado en varios países. Presenta una alta unión a proteínas plasmáticas (96%) y una vida media de 70 horas (posiblemente mayor en los sujetos añosos), por lo cual se administra una vez por día. Su metabolización es hepática a través del citocromo P450 isoenzimas 2D6 y 3A4. La excreción es principalmente por vía urinaria, con una mínima proporción excretada en heces. Dado el perfil farmacocinético, sus concentraciones plasmáticas pueden aumentar cuando se administra conjuntamente con ketoconazol o quinidinas (inhibidores del citocromo P450), o pueden disminuir cuando se administra conjuntamente con difenilhidantoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina (inductores del CYP 3 A4 y 2D6). Estudios formales han mostrado que el donepecilo no afecta la farmacocinética de la teofilina, la cimetidina, la warfarina o la digoxina.
La eficacia del donepecilo fue inicialmente evaluada en dos grandes estudios a doble ciego, controlados con placebo, de 12 a 24 semanas de duración (Rogers, 1998; Roger, 1998). Estudios multicéntricos a doble ciego, controlados con placebo, sugirieron que continúa siendo útil luego de un año (Mohs, 2001; Winbland, 2001) y en las formas más severas de la enfermedad (Waldeman, 2000; Feldman, 2000).
Los efectos adversos más frecuentes son los colinérgicos, comunes con esta familia de drogas: náuseas, vómitos, diarrea, calambres musculares, cefalea, alteraciones del sueño, etc), que se pueden minimizar si se incrementa la dosis en forma lenta a lo largo de un mes o más. Se debe tener precaución con su uso en pacientes con alteraciones cardíacas (por su efecto vagotónico puede producir bradicardia o anormalidades de la conducción aurículoventricular), gastrointestinales (aumenta la secreción ácida gástrica) o respiratorias (en pacientes asmáticos). En caso de que el paciente tenga que someterse a cirugía puede potenciar la acción relajante muscular de drogas del tipo de la succinilcolina.
El tratamiento comienza con 5 mg en una sola toma diaria (preferentemente a la noche con o sin comida) durante un mes y luego se aumenta a 10 mg/día según tolerancia.

Rivastigmina:
Es un derivado carbamato, con un mecanismo de acción dual: es inhibidor pseudo-irreversible de la acetilcolinesterasa y además actúa sobre la enzima butirilcolinesterasa. Ha sido aprobada por la FDA en EEUU en el año 2000. La rivastigmina ejerce su acción inhibitoria predominantemente en el sistema nervioso central y tiene una mínima acción periférica. Inhibe predominantemente la forma G1 de la acetilcolinesterasa cerebral, que es la que predomina en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Su unión a proteínas séricas es del 40%. La vida media plasmática es sólo de 1,5 horas, pero su uso en dos tomas diarias es apropiado.
La eficacia de la rivastigmina fue probada en cuatro grandes estudios a doble ciego controlados con placebo, mejorando síntomas conductuales (la apatía, la depresión, la ideación delirante y las alucinaciones), implicando una significativa reducción en el uso de psicofármacos (Robert, 2002). En estudios a largo plazo (96 semanas) se corroboraron los efectos beneficiosos sobre la cognición y la conducta, y particularmente se observó un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad (Farlow, 2002). No produce hepatotoxicidad, y los efectos adversos pueden ser náuseas, vómitos, diarreas, mareos y agresividad.
La rivastigmina se debe utilizar en dosis de 6 a 12 mg/d repartidos en 2 tomas diarias. Debería ser administrada con las comidas.
En los últimos años se presentó una nueva forma farmacéutica, los parches transdérmicos de Rivastigmina que se utilizan una vez al día en dos tamaños, uno de 5cm2 (4.5mg/24hs) y uno de 10cm2 (9.5mg/24hs). La ventaja fue reducir significativamente los efectos adversos gastrointestinales aumentando la tolerabilidad y seguridad de la droga (Winblad, 2007)

Galantamina:

La galantamina es un Alcaloide Phenanthrene y fue aislada de una planta amarilácea, la Galanthus Woronowies, en 1952. Es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa que actúa también como modulador alostérico del receptor nicotínico. En este último rol se une al receptor en un sitio diferente al de la acetilcolina, produciendo un cambio conformacional del mismo. En los EEUU en el año 2001 fue aprobado para su uso en la EA. Luego fue aprobada en otros países.
La unión a proteínas plasmáticas es baja (18%). La vida media plasmática es de 5 a 6 horas y se debe administrar dos veces por día.
Cuatro estudios a doble ciego controlados contra placebo han demostrado efectos beneficiosos de galantamina en dosis de 16, 24 y 32 mg/día; sin embargo se han reportado efectos adversos colinérgicos, particularmente en la etapa de ascenso a la dosis máxima (32 mg) (Raskind, 2000). Mejoró la cognición en 20 a 26 semanas en un rango de 3 a 4 puntos, las actividades de la vida diaria y los síntomas conductuales.
La pérdida de peso ocurrió en algunos pacientes y pareció estar relacionada con la dosis. La droga no parece afectar la calidad del sueño de los pacientes tratados.
En la actualidad las drogas anticolinesterásicas son las que han demostrado ser clínicamente efectivas en la EA tanto a nivel cognitivo como conductual y funcional. Esto ha sido avalado en los meta-análisis de Cochrane de medicina basada en la evidencia para anticolinesterasicos en forma leves a moderadas de la enfermedad (Birks, 2006).
Debido a la acción colinomimética de estas drogas se desaconseja su utilización en casos con trastornos evidentes de la conducción cardiaca, úlcera gastroduodenal activa, asma y EPOC

· Fármacos que actúan sobre el Sistema glutamatérgico:
· Memantina en Alzheimer

La memantina es una droga que modula la neurotransmisión glutamatérgica con una acción dual, dependiendo de su concentración en la biofase. En bajas concentraciones es agonista AMPA, estimulando la formación de un potencial excitatorio, que es la base del aprendizaje y la memoria. En altas concentraciones es antagonista NMDA, con lo que regularía la entrada de calcio determinando una acción neuroprotectora (Gortelmeyer, 1992; Ditzler, 1991).
La memantina tiene una biodisponibilidad del 100% y su absorción no se modifica con los alimentos. No es metabolizado por el citocromo P450 y se excreta por vía renal.
El trabajo de Winblad (1999) y Reisberg 2002 demostraron la utilidad de este fármaco en los estadíos avanzados de las demencias (tipo Alzheimer y vascular), con efectos beneficiosos sobre la cognición, impresión clínica global del paciente, capacidad funcional y actividades de la vida diaria (Reisberg 2003). Fue avalado en los meta-análisis de Cochrane en formas moderadas a severas de EA (Areosa Sastre et al., 2006).
Las dosis propuestas son de 20 mg/día. Los principales efectos adversos son excitación, irritabilidad, confusión y cefaleas los cuales son de muy baja frecuencia similares al placebo.
La titulación se hace iniciando con 5mg por la mañana durante la primera semana. En la segunda semana se indican 5 mg dos veces por día, en la tercera 10 mg a la mañana y 5 a la tarde, y en la cuarta semana 10 mg dos veces por día.
Debido a la larga vida media de esta droga, en los últimos años se lanzo una forma farmacéutica de dosis única 20mg, una sola toma al día sin cambios a nivel de los efectos adversos.
Debe ser usada con precaución en pacientes con insuficiencia renal y con epilepsia, y se conocen interacciones con l-dopa, agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos y amantadina entre otros.

· Tratamiento combinado en Alzheimer

Esta posibilidad fue evaluada inicialmente en la práctica clínica por Hartman y Möbius (2003), quienes realizaron en Alemania un estudio de supervisión postmarketing en 158 pacientes tratados con memantina en combinación con un anticolinesterásico (84% donepecilo). La tolerabilidad de la combinación fue muy buena. En el año 2004, Tariot y cols publicaron el primer trabajo prospectivo (24 semanas), doble ciego, placebo controlado (donepecilo/memantine vs donepecilo/placebo), los resultados indicaron que a los 6 meses la eficacia de la terapia combinada fue significativamente mejor que el placebo.
A partir de este estudio, hubo varios análisis post-hoc, que se basaron en el mismo modelo, evidenciando efectos beneficiosos para pacientes con EA moderada-severa. Sugieren que el tratamiento combinado de anticolinesterasicos con memantina impacta sobre todos los niveles funcionales y algunos de los procesos cognitivos necesarios para las actividades de la vida diaria.

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